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donepezil La maggior parte delle reazioni avverse comuni Le reazioni avverse più comuni, definiti come quelli che si verificano con una frequenza di almeno il 5% nei pazienti trattati con 10 mg / die e il doppio del tasso al placebo, sono in gran parte previsti dalla Donepezil & rsquo; s effetti colinomimetiche. Questi includono nausea, diarrea, insonnia, vomito, crampi muscolari, stanchezza e anoressia. Queste reazioni avverse sono state spesso transitori, risolvere durante il trattamento continuato cloridrato Donepezil senza la necessità di modifica della dose. Ci sono prove che suggeriscono che la frequenza di queste reazioni avverse più comuni può essere influenzato dal tasso di titolazione. Uno studio in aperto è stato condotto con 269 pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi 15 e 30 settimane. Questi pazienti sono stati titolati per una dose di 10 mg / giorno per un periodo di 6 settimane. I tassi di reazioni avverse comuni sono state inferiori a quelle osservate nei pazienti titolati a 10 mg / giorno per una settimana in studi clinici controllati ed erano paragonabili a quelli osservati nei pazienti trattati con 5 mg / die. Vedere la Tabella 2 per un confronto tra le reazioni avverse più comuni seguenti uno e sei settimana regimi di titolazione. Tabella 2. confronto dei tassi di reazioni avverse in lieve a moderata pazienti Titolato al 10 mg / giorno oltre 1 anno e 6 settimane Una settimana di titolazione Sei settimane di titolazione La Tabella 3 elenca le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti negli studi controllati con placebo, che hanno ricevuto o Donepezil 5 mg o 10 mg e per i quali il tasso di incidenza era maggiore nei pazienti trattati con Donepezil rispetto al placebo. In generale, le reazioni avverse si sono verificati più frequentemente nei pazienti di sesso femminile e con l'avanzare dell'età. Tabella 3. Reazioni avverse negli studi clinici pool controllati con placebo in lieve a moderata di Alzheimer & rsquo; s Disease Donepezil (n = 747)% Cento dei pazienti con qualsiasi reazione avversa Dolore, varie località Grave Alzheimer & rsquo; malattia di s (Donepezil 5 mg / die e 10 mg / die) Donepezil è stato somministrato a più di 600 pazienti con grave malattia di Alzheimer & rsquo; s malattia durante gli studi clinici di almeno 6 mesi la durata, di cui tre in doppio cieco, controllato con placebo prove controllate dallo, due dei quali aveva una estensione in aperto. Reazioni avverse ha portato alla sospensione I tassi di interruzione da studi clinici controllati di Donepezil a causa di reazioni avverse per i pazienti cloridrato Donepezil erano circa il 12% rispetto al 7% per i pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni che portano alla sospensione, definiti come quelli che si verificano in almeno il 2% dei pazienti cloridrato donepezil e in due o più volte l'incidenza visto in placebo, sono stati: anoressia (2% vs 1% placebo), nausea (2% vs . & lt; 1% con placebo), diarrea (2% vs 0% del placebo), e infezione del tratto urinario (2% vs 1% placebo). La maggior parte delle reazioni avverse comuni Le reazioni avverse più comuni, definiti come quelli che si verificano con una frequenza di almeno il 5% nei pazienti trattati con Donepezil cloridrato e in due o più volte la velocità del placebo, sono in gran parte previsto da Donepezil & rsquo; s effetti colinomimetiche. Questi includono diarrea, anoressia, vomito, nausea, ed ecchimosi. Queste reazioni avverse sono state spesso transitori, risolvere durante il trattamento continuato cloridrato Donepezil senza la necessità di modifica della dose. Tabella 4 elenca le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti in studi controllati con placebo, che avevano ricevuto Donepezil 5 mg o 10 mg e per i quali il tasso di incidenza era maggiore nei pazienti trattati con Donepezil rispetto al placebo. Tabella 4. Reazioni avverse in pool studi clinici controllati in grave Alzheimer & rsquo; s Disease Sistema Corpo / reazioni avverse Donepezil (n = 501)% L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione Donepezil cloridrato. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Dolore addominale, agitazione, aggressività, colecistite, confusione, convulsioni, allucinazioni, blocco cardiaco (tutti i tipi), anemia emolitica, epatite, iponatremia, sindrome neurolettica maligna, pancreatite, rash, rabdomiolisi, QTc prolungamento, e torsione di punta. Interazioni farmacologiche . Usare con anticolinergici A causa del loro meccanismo d'azione, inibitori della colinesterasi hanno la capacità di interferire con l'attività di farmaci anticolinergici. Usare con colinomimetici e altri inibitori della colinesterasi Un effetto sinergico può essere previsto quando gli inibitori della colinesterasi sono somministrati in concomitanza con succinilcolina, bloccanti neuromuscolari simili o agonisti colinergici, come Bethanechol. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria C: Non ci sono studi adeguati o ben controllati in donne in gravidanza. Donepezil deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. La somministrazione orale di Donepezil a ratti e conigli gravidi durante il periodo di organogenesi non ha prodotto effetti teratogeni a dosi fino a 10 mg / kg / die (circa 7 volte la MRHD su una base mg / m 2), rispettivamente. La somministrazione orale di Donepezil (1, 3, 10 mg / kg / die) a ratti durante la tarda gestazione e durante l'allattamento per lo svezzamento ha prodotto un aumento di nati morti e ridotta sopravvivenza della prole attraverso post-partum giorno 4 alla dose più elevata. La dose senza effetto di 3 mg / kg / giorno è circa 3 volte la MRHD in base ai mg / m 2. Le madri che allattano Non è noto se Donepezil sia escreto nel latte materno umano. Si deve usare cautela quando Donepezil viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia del Donepezil cloridrato in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Alzheimer & rsquo; s malattia è un disturbo che si verificano soprattutto in individui con più di 55 anni di età. L'età media dei pazienti arruolati negli studi clinici con Donepezil era di 73 anni; 80% di questi pazienti sono stati tra i 65 ei 84 anni, e il 49% dei pazienti era pari o superiore al 75 anni I dati di efficacia e sicurezza presentati nella sezione studi clinici sono stati ottenuti da questi pazienti. Ci sono state differenze clinicamente significative nella maggior parte delle reazioni avverse segnalate dai gruppi di pazienti & ge; 65 anni e & lt; 65 anni. sovradosaggio Poiché le strategie per il trattamento del sovradosaggio sono in continua evoluzione, si consiglia di contattare un centro antiveleni per determinare le ultime raccomandazioni per la gestione di un sovradosaggio di qualsiasi farmaco. Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate le misure generali di supporto. Il sovradosaggio con inibitori della colinesterasi può provocare crisi colinergica caratterizzata da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Aumentare la debolezza muscolare è una possibilità e può portare alla morte se i muscoli respiratori sono coinvolti. anticolinergici terziarie come atropina possono essere utilizzati come antidoto per Donepezil cloridrato sovradosaggio. Si raccomanda endovenosa solfato di atropina titolato a effetto: una dose iniziale di 1,0 a 2,0 mg IV con le dosi successive in base alla risposta clinica. risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca sono stati riportati con altri colinomimetici quando co-somministrato con anticolinergici quaternari quali glicopirrolato. Non è noto se Donepezil cloridrato e / oi suoi metaboliti possono essere rimossi mediante dialisi (emodialisi, la dialisi peritoneale o emofiltrazione). segni dose-correlati di tossicità negli animali inclusi ridotta movimento spontaneo, posizione prona, un'andatura barcollante, lacrimazione, convulsioni cloniche, respirazione depressa, salivazione, miosi, tremori, fascicolazioni e bassa temperatura della superficie del corpo. donepezil Descrizione Donepezil cloridrato è un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi, noto chimicamente come (& plusmn;) - 2, 3-diidro-5, 6-dimethoxy2 - [[1- (fenilmetilico) -4-piperidinil] metil] -1H-denting 1-one cloridrato. Donepezil cloridrato è comunemente indicato in letteratura come farmacologico E2020. Ha una formula molecolare di C 24 H 29 NO 3 HCl & ndash; & Bull; H 2 O e un peso molecolare di 433,95. Donepezil USP (monoidrato) è un off-bianco a polvere cristallina bianca ed è solubile in cloroformio. Donepezil USP (monoidrato) è disponibile per la somministrazione orale in compresse rivestite con film contenenti 5 o 10 mg di Donepezil. ingredienti inattivi sono idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato. Il film di rivestimento contiene ipromellosa, glicole polietilenico e biossido di titanio. Inoltre, la compressa da 10 mg contiene ossido di ferro giallo (sintetico) come colorante. Donepezil - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Le attuali teorie sulla patogenesi dei segni e dei sintomi del morbo di Alzheimer & rsquo; s cognitive malattia attribuiscono alcuni di loro a un deficit di neurotrasmissione colinergica. Donepezil è postulata di esercitare il suo effetto terapeutico, migliorando la funzione colinergica. Ciò si ottiene aumentando la concentrazione di acetilcolina attraverso l'inibizione reversibile della sua idrolisi da acetilcolinesterasi. Non vi è alcuna prova che Donepezil altera il corso del processo di demenza sottostante. farmacocinetica Le attuali teorie sulla patogenesi dei segni e dei sintomi del morbo di Alzheimer & rsquo; s cognitive malattia attribuiscono alcuni di loro a un deficit di neurotrasmissione colinergica. Donepezil è postulata di esercitare il suo effetto terapeutico, migliorando la funzione colinergica. Ciò si ottiene aumentando la concentrazione di acetilcolina attraverso l'inibizione reversibile della sua idrolisi da acetilcolinesterasi. Non vi è alcuna prova che Donepezil altera il corso del processo di demenza sottostante. L'emivita di eliminazione del Donepezil è di circa 70 ore, e la clearance plasmatica apparente media (Cl / F) è 0,13-,19 L / h / kg. In seguito alla somministrazione di dosi multiple, Donepezil si accumula nel plasma da 4 a 7 volte, e lo stato stazionario viene raggiunta entro 15 giorni. Il volume di distribuzione all'equilibrio è di 12 a 16 l / kg. Donepezil è circa il 96% legato alle proteine plasmatiche umane, soprattutto per le albumine (circa il 75%) e di alfa 1 - glicoproteina acida (circa il 21%) sulla gamma di concentrazioni da 2 a 1000 ng / mL. Donepezil è sia escreta nelle urine intatta e ampiamente metabolizzato a quattro metaboliti principali, due dei quali sono noti per essere attivi, e un certo numero di metaboliti secondari, non tutti sono stati identificati. Donepezil è metabolizzato dal CYP 450 isoenzimi 2D6 e 3A4 e va incontro a glucuronidazione. Dopo la somministrazione di 14 C-marcato Donepezil, radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, era presente principalmente come intatta Donepezil (53%) e come 6-O-demetilato Donepezil (11%), che è stato segnalato per inibire AChE nella stessa misura come Donepezil in vitro ed è stato trovato nel plasma a concentrazioni pari a circa il 20% di Donepezil. Circa il 57% e il 15% della radioattività totale si ritrova rispettivamente nelle urine e feci,, per un periodo di 10 giorni, mentre il 28% è rimasto non recuperato, con circa il 17% della dose Donepezil recuperata nelle urine come farmaco immodificato. Esame degli effetti del CYP2D6 genotipo nella malattia di Alzheimer & rsquo; s pazienti hanno mostrato differenze nei valori di clearance tra i sottogruppi CYP2D6 genotipo. Rispetto ai metabolizzatori, metabolizzatori lenti aveva una distanza 31,5% più lento e metabolizzatori ultra-rapidi hanno una distanza del 24% più veloce. Questi risultati suggeriscono CYP2D6 ha un ruolo minore nel metabolismo di Donepezil. In uno studio su 10 pazienti con cirrosi alcolica stabile, la clearance di Donepezil è stato diminuito del 20% rispetto al 10 di età e soggetti di sesso-matched sani. In uno studio su 11 pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale (Cl C & lt; 18 mL / min / 1,73 m 2) la clearance di Donepezil non differiva da 11 soggetti sani per età e sesso. Nessuno studio farmacocinetico formale è stato condotto per esaminare le differenze legate all'età nella farmacocinetica di Donepezil. analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che la clearance di Donepezil nei pazienti diminuisce con l'aumentare dell'età. Quando confrontato con 65 anni, i soggetti, i vecchi soggetti di 90 anni hanno una riduzione del 17% della clearance, mentre soggetti anziani 40year hanno un aumento del 33% della clearance. L'effetto dell'età sulla Donepezil gioco può non essere clinicamente significativo. Sesso e razza Nessuno studio farmacocinetico specifico è stato condotto per studiare gli effetti di genere e di razza per la disposizione delle Donepezil cloridrato. Tuttavia, retrospettiva farmacocinetica analisi e la popolazione analisi farmacocinetica di plasma concentrazioni misurate Donepezil nei pazienti con malattia di Alzheimer & rsquo; s malattia indica che il genere e razza (giapponesi e caucasici) non ha influenzato la clearance di Donepezil in misura importante. C'era un rapporto osservato tra peso corporeo e la clearance. Oltre la gamma di peso corporeo da 50 kg a 110 kg, la clearance è aumentato da 7,77 L / h per 14.04 L / h, con un valore pari a 10 l / h per 70 individui kg. Effetto del Donepezil sul metabolismo di altri farmaci No in vivo studi clinici hanno studiato l'effetto del Donepezil relativa alla liquidazione dei farmaci metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio cisapride, terfenadina), o dal CYP 2D6 (ad esempio imipramina). Tuttavia, gli studi in vitro mostrano un basso tasso di legarsi a questi enzimi (media K i circa 50 a 130 mm), che, date le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di Donepezil (164 Nm), indica poca probabilità di interferenza. Sulla base di studi in vitro, Donepezil mostra poca o nessuna prova di inibizione diretta della CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C19 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Sia Donepezil abbia un potenziale di induzione enzimatica non è noto. studi di farmacocinetica formali valutato il potenziale di Donepezil per l'interazione con teofillina, cimetidina, warfarin, digossina e ketoconazolo. Non sono stati osservati effetti del Donepezil sulla farmacocinetica di questi farmaci. Effetto di altri farmaci sul metabolismo del Donepezil Ketoconazolo e chinidina, forti inibitori del CYP450 3A e 2D6, rispettivamente inibiscono il metabolismo Donepezil in vitro. Se c'è un effetto clinico di chinidina non è noto. analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che in presenza di inibitori del CYP2D6 concomitanti Donepezil AUC è stato aumentato di circa il 17% nella malattia di Alzheimer & rsquo; s pazienti affetti da malattie che assumono Donepezil 10 mg. Questo ha rappresentato un effetto di media deboli, moderati e forti inibitori del CYP2D6. In uno studio crossover di 7 giorni in 18 volontari sani, il ketoconazolo (200 mg q. d.) ha aumentato le concentrazioni Donepezil (5 mg) q. d. medi (AUC 0-24 e C max) del 36%. La rilevanza clinica di questo aumento della concentrazione non è nota. Induttori del CYP 3A (ad esempio fenitoina, la carbamazepina, desametasone, rifampicina, e fenobarbital) potrebbe aumentare la velocità di eliminazione di Donepezil. studi di farmacocinetica formali hanno dimostrato che il metabolismo del Donepezil non è significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Uno studio in vitro ha dimostrato che Donepezil non è un substrato della glicoproteina-P. I farmaci altamente legato alle proteine plasmatiche studi di spostamento della droga sono stati condotti in vitro tra questo farmaco altamente legato (96%) e di altri farmaci come la furosemide, digossina, e warfarin. Donepezil a concentrazioni di 0,3 a 10 microgrammi / ml non ha influenzato il legame di furosemide (5 microgrammi / ml), digossina (2 ng / ml), e warfarin (3 microgrammi / ml) albumina umana. Allo stesso modo, il legame di Donepezil cloridrato di albumina umana non è stata influenzata da furosemide, digossina e warfarin. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità Nessuna evidenza di potenziale cancerogeno è stato ottenuto in uno studio di cancerogenicità 88 settimane di Donepezil condotto nei topi a dosi orali fino a 180 mg / kg / giorno (circa 40 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD] di 23 mg / die in mg / m 2 basi), o in uno studio di cancerogenicità 104 settimane nel ratto a dosi fino a 30 mg / kg / giorno (circa 13 volte la MRHD in / m base mg 2). Donepezil è risultato negativo in una batteria di test di genotossicità (in vitro di mutazione batterica inversa, in vitro sul linfoma di topo tk, in vitro aberrazione cromosomica, e in vivo sui micronuclei del mouse). Donepezil non ha avuto effetti sulla fertilità nei ratti a dosi orali fino a 10 mg / kg / die (circa 4 volte la MRHD su una / m 2 base mg) quando somministrato a maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento e continuando nelle femmine attraverso l'impianto . . Tossicologia e / o farmacologica degli animali In uno studio con dosi neurotossicità acuta nei ratti femmina, la somministrazione orale di Donepezil e memantina in combinazione hanno comportato una maggiore incidenza, la gravità e la distribuzione di neuro degenerazione rispetto alla sola memantina. I livelli senza effetto della combinazione sono stati associati con il plasma clinicamente rilevante Donepezil e livelli di memantina. La rilevanza di questi risultati per l'uomo è sconosciuto. Studi clinici Da lieve a moderata di Alzheimer? S Disease L'efficacia del Donepezil come trattamento per lieve a moderata di Alzheimer & rsquo; s malattia è dimostrato dai risultati di due, in doppio cieco, indagini clinici randomizzati, controllati con placebo in pazienti con malattia di Alzheimer & rsquo; malattia di s (diagnosticata da NINCDS e DSM III-R criteri, Mini-Mental State Examination & ge; 10 e & le; 26 e Clinical Dementia Rating di 1 o 2). L'età media dei pazienti che partecipano a prove cloridrato Donepezil era di 73 anni, con un range di 50 a 94. Circa il 62% dei pazienti erano donne e il 38% erano uomini. La distribuzione razziale era bianco 95%, nero 3% e altre razze 2%. La dose maggiore di 10 mg non ha fornito un maggior beneficio clinico statisticamente significativo di 5 mg. C'è un suggerimento, tuttavia, basata su ordine del gruppo punteggi medi e tendenza dosaggio analisi dei dati di questi studi clinici, che una dose giornaliera di 10 mg di Donepezil cloridrato può fornire benefici aggiuntivi per alcuni pazienti. Di conseguenza, anche se non impiegare una dose di 10 mg è una questione di prescrittore e la preferenza del paziente. Misure studio di outcome In ciascuno studio, l'efficacia del trattamento con Donepezil cloridrato è stata valutata utilizzando una duplice strategia di valutazione risultato. La capacità di Donepezil per migliorare le prestazioni cognitive è stata valutata con la sottoscala cognitiva della Alzheimer & rsquo; s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog), uno strumento multi-elemento che è stato ampiamente validato in coorti longitudinali di Alzheimer & rsquo; s pazienti affetti da malattie. L'ADAS-cog esamina aspetti specifici della performance cognitiva tra cui gli elementi della memoria, l'orientamento, l'attenzione, il ragionamento, il linguaggio e la prassi. La gamma di punteggio ADAS-cog è da 0 a 70, con i punteggi più alti indicano maggiore deterioramento cognitivo. Anziani adulti normali possono punteggio a partire da 0 o 1, ma non è insolito per gli adulti non affetti da demenza di segnare leggermente superiore. I pazienti reclutati come partecipanti in ogni studio avevano punteggi medi sulla ADAS-cog di circa 26 punti, con un range da 4 a 61. L'esperienza sulla base di studi longitudinali di pazienti ambulatoriali con lieve o moderata di Alzheimer & rsquo; s malattia suggeriscono che i punteggi sulla ADAS-Cog aumento (peggiorare) da 6 a 12 punti per anno. Tuttavia, piccoli cambiamenti possono essere visti in pazienti con malattia molto lieve o molto avanzata dal ADAS-Cog non è uniformemente sensibile per cambiare nel corso della malattia. Il tasso annualizzato di declino nei pazienti trattati con placebo che partecipano a prove cloridrato Donepezil è stata di circa 2 a 4 punti per anno. La capacità di Donepezil per produrre un effetto clinico generale è stata valutata utilizzando un medico & rsquo; s Impression Intervista-Based di cambiamento che ha richiesto l'utilizzo di informazioni badante, il CIBIC-plus. Il CIBIC-plus non è un singolo strumento e non è uno strumento standardizzato come la ADAS-Cog. Gli studi clinici per farmaci sperimentali hanno utilizzato una varietà di formati Cibic, ognuna diversa in termini di profondità e struttura. In quanto tale, i risultati di una esperienza clinica CIBIC-plus riflettono dalla prova o prove in cui è stato utilizzato e non può essere confrontato direttamente con i risultati delle valutazioni CIBIC-Plus da altri studi clinici. Il CIBIC-plus usato in Donepezil prove cloridrato è stato uno strumento semi-strutturata che aveva lo scopo di esaminare quattro principali aree di funzione del paziente: Generale, cognitivo, comportamentale e attività della vita quotidiana. Rappresenta la valutazione di un medico qualificato basato sulle sue / suoi osservazioni durante un colloquio con il paziente, in combinazione con le informazioni fornite da un caregiver familiarità con il comportamento del paziente sull'intervallo nominale. Il CIBIC-plus è segnato come un sette punti punteggio categorica, che vanno da un punteggio di 1, indicando & ldquo; notevolmente migliorata, & rdquo; ad un punteggio di 4, indicando & ldquo; nessun cambiamento & rdquo; ad un punteggio di 7, indicando & ldquo;. marcatamente peggiore & rdquo; Il CIBIC-plus non è stato sistematicamente rispetto direttamente a valutazioni non utilizzando le informazioni da operatori sanitari (Cibic) o altri metodi globali. T hirty-settimana di studio In uno studio di 30 settimane la durata, 473 pazienti sono stati randomizzati a ricevere singole dosi giornaliere di placebo, 5 mg / die o 10 mg / die di Donepezil. Lo studio di 30 settimane è stato diviso in una fase di trattamento attivo di 24 settimane in doppio cieco, seguito da un singolo cieco con placebo periodo di washout di 6 settimane. Lo studio è stato disegnato per confrontare 5 mg / die o 10 mg / die dosi fisse di Donepezil al placebo. Tuttavia, per ridurre la probabilità di effetti colinergici, il trattamento / giorno 10 mg è stato avviato dopo un primo trattamento di 7 giorni con 5 mg dosi / giorno. Effetti sul ADAS-Cog La figura 1 illustra l'andamento nel tempo per la variazione rispetto al basale punteggi ADAS-Cog per tutti e tre i gruppi di dosaggio oltre le 30 settimane dello studio. Dopo 24 settimane di trattamento, le differenze medie nei ADAS-cog cambiamenti di punteggio per Donepezil pazienti trattati rispetto ai pazienti trattati con placebo erano 2,8 e 3,1 punti per il 5 mg / die e trattamenti di 10 mg / die,. Queste differenze erano statisticamente significative. Mentre la dimensione effetto del trattamento può apparire leggermente superiore per il trattamento / giorno 10 mg, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i due trattamenti attivi. Dopo 6 settimane di washout del placebo, punteggi sulla ADAS-cog per entrambi i gruppi di trattamento cloridrato Donepezil erano indistinguibili da quei pazienti che avevano ricevuto solo placebo per 30 settimane. Questo suggerisce che gli effetti benefici del Donepezil cloridrato Abate oltre 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento e non rappresentano un cambiamento nella malattia di base. Non c'è stata evidenza di un effetto di rimbalzo 6 settimane dopo l'interruzione brusca della terapia. Figura 1. Time-corso della variazione rispetto al basale ADAS-cog punteggio per pazienti che hanno completato le 24 settimane di trattamento. La figura 2 illustra le percentuali cumulative di pazienti da ciascuno dei tre gruppi di trattamento che avevano raggiunto la misura del miglioramento del punteggio ADAS-Cog mostrata sull'asse X. Tre punteggi cambio, (riduzioni 7 punti e 4 punti rispetto al basale o nessun cambiamento nel punteggio) sono stati identificati a scopo illustrativo, e la percentuale di pazienti in ciascun gruppo raggiungimento di tale risultato è mostrato nella tabella nel riquadro. Le curve di dimostrare che entrambi i pazienti assegnati al placebo e Donepezil hanno una vasta gamma di risposte, ma che i gruppi di trattamento attivo sono più propensi a mostrare maggiori miglioramenti. Una curva di un trattamento efficace sarebbe spostato a sinistra della curva per il placebo, mentre un trattamento inefficace e deleteri sarebbe sovrapposta o spostato verso destra della curva per il placebo. Figura 2. Percentuale cumulativa di pazienti che hanno completato 24 settimane di trattamento in doppio cieco con modifiche specificate da punteggi basali ADAS-Cog. Le percentuali di randomizzati pazienti che hanno completato lo studio sono stati: Placebo 80%, 5 mg / die 85%, e 10 mg / die 68%. Effetti sul CIBIC-plus La figura 3 è un istogramma della distribuzione di frequenza dei punteggi CIBIC-plus raggiunti da pazienti assegnati a ciascuno dei tre gruppi di trattamento hanno completato 24 settimane di trattamento. Le differenze farmaco-placebo medi per questi gruppi di pazienti erano 0,35 punti e 0,39 punti per 5 mg / die e 10 mg / die di Donepezil,. Queste differenze erano statisticamente significative. Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i due trattamenti attivi. Figura 3. Frequenza di distribuzione della CIBIC-Plus I punteggi alla settimana 24. In uno studio di 15 settimane la durata, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere singole dosi giornaliere di placebo o entrambi i 5 mg / die o 10 mg / die di Donepezil per 12 settimane, seguite da un periodo di 3 settimane con placebo di washout. Come nello studio di 30 settimane, per evitare effetti colinergici acuti, il trattamento / giorno 10 mg seguita trattamento iniziale 7 giorni con 5 mg dosi / giorno. Effetti sul ADAS-Cog La figura 4 illustra l'andamento nel tempo del cambiamento rispetto al basale punteggi ADAS-Cog per tutti e tre i gruppi di dosaggio oltre le 15 settimane dello studio. Dopo 12 settimane di trattamento, le differenze nelle variazioni ADAS-Cog medi per i pazienti trattati con Donepezil cloridrato rispetto ai pazienti trattati con placebo erano 2,7 e 3,0 punti ciascuno, per le / giorno Donepezil gruppi di trattamento cloridrato 5 e 10 mg, rispettivamente. Queste differenze erano statisticamente significative. La dimensione effetto per il gruppo / giorno 10 mg può apparire leggermente più grande di quello per 5 mg / die. Tuttavia, le differenze tra i trattamenti attivi non erano statisticamente significative. Figura 4. corso Ora della variazione rispetto al basale ADAS-cog punteggio per pazienti che hanno completato lo studio di 15 settimane Dopo 3 settimane di placebo washout, punteggi sulla ADAS-Cog per entrambi i gruppi di trattamento cloridrato Donepezil aumentati, indicando che l'interruzione del Donepezil cloridrato ha provocato una perdita del suo effetto trattamento. La durata di questo periodo di washout placebo non era sufficiente per caratterizzare il tasso di perdita dell'effetto del trattamento, ma, lo studio di 30 settimane (vedi sopra) ha dimostrato che gli effetti del trattamento associati all'uso di Donepezil Abate cloridrato entro 6 settimane dalla sospensione del trattamento . La Figura 5 illustra le percentuali cumulative di pazienti da ciascuno dei tre gruppi di trattamento che hanno raggiunto la misura del miglioramento del punteggio ADAS-Cog mostrata sull'asse X. Gli stessi tre punteggi cambio, (riduzioni 7 punti e 4 punti rispetto al basale o nessun cambiamento nel punteggio) come selezionato per lo studio di 30 settimane sono stati utilizzati per questa illustrazione. Le percentuali di pazienti che hanno raggiunto tali risultati sono riportati nella tabella inserto. Come osservato nello studio di 30 settimane, le curve dimostrano che i pazienti assegnati al placebo o al Donepezil hanno una vasta gamma di risposte, ma che i pazienti trattati con Donepezil cloridrato sono più propensi a mostrare un maggiore miglioramento della performance cognitiva. Figura 5. Percentuale cumulativa di pazienti con modifiche specificate da punteggi basali ADAS-Cog. Le percentuali di pazienti randomizzati all'interno di ciascun gruppo di trattamento che hanno completato lo studio sono stati: Placebo 93%, 5 mg / die 90%, e 10 mg / die 82%. Effetti sul CIBIC-plus La figura 6 è un istogramma della distribuzione di frequenza dei punteggi CIBIC-plus raggiunti da pazienti assegnati a ciascuno dei tre gruppi di trattamento hanno completato 12 settimane di trattamento. Le differenze di punteggi medi per Donepezil pazienti trattati rispetto ai pazienti trattati con placebo alla Settimana 12 erano 0,36 e 0,38 punti per il 5 mg / die e gruppi di 10 mg / giorno di trattamento, rispettivamente. Queste differenze erano statisticamente significative. Figura 6. Frequenza di distribuzione di più Cibic-I punteggi alla settimana 12 In entrambi gli studi, l'età del paziente, il sesso e la razza non sono stati trovati per predire l'esito clinico del trattamento cloridrato Donepezil. Moderata a grave malattia di Alzheimer? S L'efficacia del Donepezil nel trattamento di pazienti con moderata a grave malattia di Alzheimer & rsquo; s Disease è stata fondata negli studi che impiegano dosi di 10 mg / die. Studi di 10 mg / die Svedese studio di 6 mesi L'efficacia del Donepezil come trattamento per grave malattia di Alzheimer & rsquo; s malattia è dimostrato dai risultati di un doppio-cieco, studio clinico randomizzato, controllato con placebo condotto in Svezia (6 mesi di studio) in pazienti con probabile o possibile Alzheimer & rsquo; s malattia diagnosticata da NINCDS-ADRDA e criteri del DSM-IV, MMSE: range da 1 a 10. Duecento e quarantotto (248) pazienti con grave malattia di Alzheimer & rsquo; s malattia sono stati randomizzati a Donepezil o placebo. Per i pazienti randomizzati a Donepezil, il trattamento è stato avviato a 5 mg una volta al giorno per 28 giorni e poi aumentata a 10 mg una volta al giorno. Alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi, il 90,5% dei pazienti donepezil cloridrato compresse trattati ricevevano la dose di 10 mg / giorno. L'età media dei pazienti era di 84,9 anni, con un range di 59 a 99. Circa il 77% dei pazienti erano donne, e il 23% erano uomini. Quasi tutti i pazienti erano caucasica. Alzheimer & rsquo probabile; malattia di s è stata diagnosticata nella maggior parte dei pazienti (83,6% del Donepezil pazienti trattati e il 84,2% dei pazienti trattati con placebo). Misure studio di outcome L'efficacia del trattamento con Donepezil è stato determinato utilizzando una duplice strategia di valutazione risultato che ha valutato la funzione cognitiva utilizzando uno strumento progettato per i pazienti più deteriorate e la funzione generale attraverso la valutazione del caregiver-rated. Questo studio ha mostrato che i pazienti in Donepezil sperimentato un miglioramento significativo su entrambe le misure rispetto al placebo. La capacità di Donepezil per migliorare le prestazioni cognitive è stata valutata con il Severe Impairment Battery (SIB). Il SIB, uno strumento multi-elemento, è stato convalidato per la valutazione della funzione cognitiva nei pazienti con moderata a grave demenza. Il SIB valuta gli aspetti selettivi della performance cognitiva, tra elementi della memoria, il linguaggio, l'orientamento, l'attenzione, la prassi, capacità visuo-spaziale, la costruzione e l'interazione sociale. La gamma di punteggio SIB è da 0 a 100, con punteggi più bassi indicano una maggiore deterioramento cognitivo. funzione giornaliera è stata valutata utilizzando i Modificati Alzheimer & rsquo; s Disease Cooperative Study attività della vita quotidiana Inventario per grave malattia di Alzheimer & rsquo; s Disease (ADCS-ADL-grave). L'ADCS-ADL-grave deriva dalla Alzheimer & rsquo; s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory, che è una serie completa di domande ADL utilizzati per misurare le capacità funzionali dei pazienti. Ogni elemento ADL è valutato dal massimo livello di prestazioni indipendente per perdita completa. L'ADCS-ADL-grave è un sottoinsieme di 19 elementi, tra cui rating del paziente & rsquo; s capacità di mangiare, vestire, fare il bagno, usare il telefono, andare in giro (o di viaggio), ed eseguire altre attività della vita quotidiana; esso è stato convalidato per la valutazione di pazienti con moderata a grave demenza. L'ADCS-ADL-grave ha una gamma di punteggio da 0 a 54, con i punteggi più bassi indicano una maggiore compromissione funzionale. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione [Vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Informazioni per il paziente Counseling Ci possono essere nuove informazioni. Difficoltà di minzione chirurgia convulsioni. svenimento. convulsioni. nausea diarrea vomito crampi muscolari sentirsi stanco Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Inoltre, la compressa da 10 mg contiene ossido di ferro giallo (sintetico) come colorante. 5 mg. 5 mg. 10 mg. 10 mg.
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